Als das Leben ihres Bruders in Gefahr ist, verstößt Truckerin Sally gegen all ihre Prinzipien und übernimmt einen illegalen Transport für einen Mädchenhändler-Ring: die 13-jährige Leila. Doch das Mädchen weiß sich zu wehren und erschießt bei ihrer Übergabe den Kurier mit Sallys Flinte. Nun werden sie nicht nur von den Menschenhändlern, sondern auch vom FBI gejagt. Es beginnt eine lange Reise über die Highways, wo überall Gefahren lauern. Um ihren im Knast sitzenden Bruder Dennis (Frank Grillo) zu schützen, schmuggelt Truckerin Sally (Juliette Binoche) ab und zu heiße Ware in ihrem Wagen. Aber ihr jüngster Job macht ihr schwer zu schaffen. Dieses Mal handelt es sich bei der Ware nicht um Drogen, sondern zu ihrem großen Entsetzen um ein junges Mädchen (Hala Finley). Um ihren Bruder kurz vor der Entlassung aus dem Gefängnis jedoch nicht in Schwierigkeiten zu bringen, übernimmt sie den Job. Doch die Übergabe der 13-jährigen Leila geht schief. Leila schnappt sich Sallys alte Flinte, die unter dem Beifahrersitz des Trucks liegt, und erschießt den Kurier (Jim Dougherty), der sie abholen sollte. Nun ist guter Rat teuer. Widerwillig hilft die abgebrühte Sally dem Mädchen und behält es in ihrem Truck. Während die Leiche des Kuriers nicht nur die Menschenhändler (Christiane Seidel, Scottie Whitehurst), sondern auch Polizei und FBI auf den Plan ruft, nähern sich Sally und Leila auf ihrer unfreiwilligen Flucht langsam an. Und die Zeit spielt für das ungewöhnliche Reise-Duo. Sally kann im Kampf gegen Leilas Verfolger auf die Unterstützung ihrer Trucker-Freundinnen (Veronica Ferres, Desiree Wood, Dianne McNair-Smith) zählen. Und der erfahrene Detective Gerick (Morgan Freeman) sowie FBI-Rookie Sterling (Cameron Monaghan) merken im Laufe ihrer Ermittlungen recht bald, dass die vermeintlichen Täterinnen in Wahrheit die Opfer sind.